反對
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知覺
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致命性注射的反對者們認為，注射的實行並非全無痛苦。他們堅稱，戊硫代巴比妥可能失效，導致被處刑者在有意識的狀態下十分不舒服地死去，但卻無法表達他們的痛苦，因為已經因巴夫龍而肌肉麻痹了。他們指出這樣一個事實：戊硫代巴比妥通常不用於長時間的外科手術，因為它藥效發作（和消退）過快。在巴比妥酸鹽之後是巴夫龍。反對者們爭辯說，巴夫龍不僅稀釋了麻醉劑的效果，而且（因為已經肌肉麻痹），阻止了被處刑者表達他們的痛苦。額外的問題還包括，被處刑者被注射的藥物是否劑量得當，因為巴比妥酸鹽向全身擴散的速度極快。[24]
同時，反對者們認為，具體操作上也會有問題。因為注射麻醉劑的人缺乏麻醉方面的專業技術，無法導致知覺喪失的風險大大增加。作為對這個問題的回應，傑伊·查普曼，致命性注射的創造者，說：「當我們創造這種方式的時候，負責注射的從來不是像今天這樣徹頭徹尾的白痴。」[25] 不僅如此，他們主張硫噴妥鈉的用量需要因人而異，而不是限制於一個既定的標準。而且，遠程操作可能讓進入血管的藥量不足。[24]硫噴妥鈉的被稀釋或注射過程中不當的操作，會讓被處刑者經歷極度痛苦的死亡：因為巴夫龍引來的肌肉麻痹所導致的窒息感，以及氯化鉀所帶來的強烈灼燒感。[24]對現行方式反對的人主張，規定的程序只是創造了一個無痛和安寧死亡的表象，而非真正提供。
藥劑的種類
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反注射死刑人士認為，死刑可以利用大劑量巴比妥完全無痛地執行。基於此邏輯，其他任何化學藥品的運用都是完全多餘的，只會帶來處決過程中增加痛苦的風險。也可以注射一種強力而快速發作的麻醉劑，比如芬太尼。當硫噴妥鈉這種通常用於動物安樂死的藥劑被運用過量時，它將迅速地導致意識喪失，接著是呼吸衰竭，因為橫膈膜的麻痹和肺功能的崩潰。藥物之後將阻止心臟的活動，並帶來死亡。
研究
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2005年，邁阿密大學的研究者們，和一位為死囚們作辯護的律師合作，在醫學雜誌柳葉刀上發表了研究文章。這篇文章提到了關於德克薩斯和邁阿密的死刑執行準則，顯示了執行者們並未受過麻醉訓練，藥劑是被遠程注射，並不監控麻醉情況，不記錄資料，也不進行同行評議。他們對亞利桑那州、喬治亞州、北卡羅來納州和南卡羅來納州的死刑執行情況做的毒理學分析，顯示在49名死囚中，43名（88%）死後血液中的巴比妥酸鹽濃度低於外科上的要求；處決過程中，21個人（43%）有意識。這導致作者得出結論說，很有可能其中一部分死囚在處決過程中有清醒的意識並忍受著極度的疼痛。作者將其歸咎於執行者的不專業以及執行過程中缺乏監測，而並未具體提出應當如何改進執行準則。然而，作者這樣結尾：「因為倫理問題，醫生被禁止參與執行準則的擬定。因此，無法保證麻醉是有效的。所以為防止不必要的殘忍和痛苦，應當讓公眾再評論致命性注射，並將其暫時停止。」
持不同觀點的職業專家顧問們都找到了機會來批評這篇文章。在雜誌首發之後，三封給編輯的信以及作者的答覆拓展了分析空間。爭論的主要問題，是硫噴妥鈉其他許多脂溶性藥物一樣，會在人體死亡後被從血液再分配到組織中，這到底是增加還是降低了血液中的藥物濃度。因為對人死後的藥物動力學缺乏同行評議或科學的數據，對致命性注射的爭論仍在繼續，所以許多對致命性注射的法律質疑並未利用這篇文章。
殘忍性及不尋常
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在一些時候，往靜脈內插入針頭可能有難度，有時候需要半個或一個小時來找到一根合適的血管。反對者們認為，當插入針頭需要過多的時間時，就同等於一種殘忍和不尋常的刑罰。而且，也有對藥劑有不利反應，或在執行過程中有不必要的延遲的情況。[26]如2006年12月13日在佛羅里達發生的情況，標準劑量的藥物並未成功處決Ángel Nieves Díaz。[27]致命劑量的藥物注射後，迪亞斯35分鐘後仍沒死，需要第二次注射藥物來完成處決。一開始，監獄發言人否認迪亞斯曾經忍受痛苦，並申明第二針是因為迪亞斯患有某種肝病。在進行了屍體解剖後，驗屍員威廉·漢密爾頓指出迪亞斯的肝一切正常，但針頭穿破了他的血管而扎進了肉里。[28]致命的藥劑被注射進了軟組織而非靜脈中。在處決之後的兩天，當時的州長傑布·布什暫停了所有的死刑處決，並任命了一個委員會來「考慮致命性注射的人道性和合憲性。」[29]
支持
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普通性
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巴比妥類藥物和非去極化肌松藥的結合用在每天的成百上千次麻醉中。支持這種死刑制度的人主張，除非近40年內麻醉師都錯了，硫噴妥鈉和巴夫龍應當是安全和有效的。事實上，鉀也常常用於促使心臟麻痹，因此，這三種藥物仍在今天結合運用。他們猜測，制定這種方法準則的人正是採用了常用的藥物來避免爭議，唯一改動的地方是加大了巴比妥的劑量來促使昏迷。而且，相似的藥物經常用在安樂死中。[30]
術中知曉問題
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支持者們稱，硫噴妥鈉在是一種快速而有效的藥物，因為它的高度親油性，在血液第一次循環到腦部的時候就會使意識喪失。只有幾種藥物，如美索比妥、甲苄咪唑有如此快的麻醉效力。況且在死刑執行中，藥量比一般時候要高得多，因此被注射藥物的人幾乎不可能醒來。
術中知曉（英語：Anesthesia awareness）可能因為許多原因發生。通常，失去知覺是因為靜脈注射的麻醉劑，維持卻是因為麻醉師給予的吸入性麻醉劑。巴比妥只用於使人意識喪失，而藥效消退得和降臨一樣快。接著將輸入一種神經肌肉性的麻醉劑，以方便插管，但這一步並非必要。麻醉師接著需要確定，維持麻醉的器械迅速開始工作，而病人就不會在手術過程中醒來。
通常劑量的硫噴妥鈉在數分鐘後就會失效，因為藥劑從腦部擴散到了全身。然而它的半衰期很長，因此要把藥劑從身體內完全排出需要很久。如果用了大量的藥劑，重新分配現象很少或不會發生，因為人體被藥劑滲透了，而知覺的重新恢復需要藥劑完全被從身體中排除出去。這個過程不僅慢（需要幾小時至幾天），而且時間難以預計，讓巴比妥不適合於一般的麻醉。
硫噴妥鈉的半衰期是約11.5小時，長效的巴比妥鎮靜劑則需要大約4－5天。它和半衰期極短的吸入性麻醉劑不同，後者讓人在手術後快速地醒來，時間也可以預知。
致命性注射從開始到結束平均需要7－11分鐘。[31]因為硫噴妥鈉導致麻醉只需要大約30秒，巴夫龍讓肌肉麻痹大約需要30-45秒，鉀讓心臟停跳也是大約30秒鐘，理論上處決只需要90秒鐘。因為還需要時間來處理藥物，讓導管中的藥液流動，以及確定被處決者的死亡，整個過程需要7至11分鐘。宣告死亡的程序也讓時間延遲。支持者們認為，大劑量的硫噴妥鈉——是一般劑量的14－20倍——能讓人失去知覺超過六十個小時，在10至20分鐘內絕不會失效。
稀釋效應
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支持者們聲明，說巴夫龍會稀釋硫噴妥鈉是不正確的。他們爭辯說，巴夫龍和硫噴妥鈉在每天的麻醉中都一起運用，而它們會互相稀釋，這應該是一個已知的藥物互相反應。
藥物互相之間的反應是一個複雜的話題。一些反應可以被簡化，兩種藥物要麼互相協作要麼互相抑制。不僅如此，藥物之間的反應可以在它輸入人體的時候就進行，但通常來說都是在它們在肝臟里新陳代謝，或通過腎臟排除時發生。巴夫龍和硫噴妥鈉的作用不同，一個對大腦作用，一個則是對神經的交匯點。因為硫噴妥鈉的半衰期是11.5小時，藥劑新陳代謝這一點在短暫的處決過程中不是問題。另一個可能的解釋是它們直接反應。支持者們認為，這種理論站不住腳。他們解釋說，即使100毫克的巴夫龍能阻止500毫克的硫噴妥鈉生效，剩餘的藥物也足夠讓人失去意識50個小時。
藥劑種類
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國際特赦組織、人權觀察和死刑資訊中心及其他反對組織並未提出一個實施起來痛苦更小的方案。支持者們認為，在致命性注射的問題上，缺乏另一種選擇方案正證明了，執行過程中的痛苦並不是個問題。他們認為，如果這個問題一直在致命性注射中存在，這些組織應該已經提議了一種更加人道的方案。
可以只用大劑量的巴比妥更加無痛地執行死刑——支持者們聲稱，這個理論有漏洞。在俄勒岡州，晚期的絕症患者可以申請利用大劑量巴比妥執行安樂死——這藥劑可以提供無痛的死亡，但死亡的時間需要很長。一些病人幾天後才死亡，還有一些病人在失去知覺三天後最終醒了過來。[32]這可以用科學理論解釋。過量的巴比妥通過使呼吸中心無法工作而導致死亡，但效果可能有很多種。一些人可能完全停止呼吸，而另一些人可能只是呼吸有些困難。不僅如此，呼吸停止後很久心臟仍然可能在跳動。[33]
因為在致命性注射中，死亡是在心臟停跳之後被宣告，需要多種藥劑，特別是氯化鉀來停止心臟活動。大部分支持者的主張是，死亡應該在一個合理的時間內。